“神药”OSU-03012不只按捺多种肿瘤，也能按捺浩繁细菌以及HIV、HAV、HBV、HCV等浩繁病毒

2016年7月19日/生物谷BIOON/--塞来昔布（Celecoxib）是一种最近几年来新上市的非甾体抗炎药（NSAID），是一种选择性COX2按捺剂，重要用来解热镇痛以及抗风湿医治，于美国已经经核准运用在家族性瘜肉的医治。

作者： 年夜康健派编纂来历： 中国IDC圈2016-07-21 09:31:39

2016年7月19日/生物谷BIOON/--塞来昔布（Celecoxib）是一种最近几年来新上市的非甾体抗炎药（NSAID），是一种选择性COX2按捺剂，重要用来解热镇痛以及抗风湿医治，于美国已经经核准运用在家族性瘜肉的医治。

OSU-03012是塞来昔布衍生物，也被称作AR-12，是一种有用的重组PDK-1按捺剂。它的抗癌活性比塞来昔布高，可是不克不及按捺COX2。

2004年，Jiuxiang Zhu等发明OSU-03012按捺多种肿瘤细胞生长，如它可引诱人前列腺癌细胞PC-3凋亡，IC50为5 M。

2006年，Adly Yacoub等发明与作用在一般的胶质细胞比拟，OSU-03012作用在神经胶质瘤细胞更有用促成细胞灭亡。

2007年，Leonardo M. Porchia等发明OSU-03012按捺甲状腺癌细胞(NPA、WRO以及ARO细胞系) 增殖以及迁徙，且引诱凋亡，成果致使S期细胞增多，G2期细胞没有增多。OSU-03012为ATP竞争性按捺剂，作用在甲状腺癌细胞，按捺p21活化激酶（PAK）活性以及丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）磷酸化。

2008年，Ming Gao等发明OSU-03012按捺肝细胞癌细胞系（包孕Huh七、Hep3B以及HepG2）生长，IC50 1 M。OSU-03012作用在Huh7细胞，不按捺3-磷酸肌醇依靠性卵白激酶1（PDK1）或者AKT 活性，也不引诱细胞凋亡，可是引诱自噬。并且，用OSU-03012处置惩罚后，惹起活性氧堆集。

于植物模子中，一些人发明OSU-03012 按200 mg/kg剂量作用在 Huh7 移植瘤，按捺57.59%的肿瘤生长。另有人发明OSU-03012 作用在MDA-MB-435/LCC6移植瘤，较着降低EGFR 卵白表达，降落约48%，也制止YB-1联合到EGFR启动子上。此外，也有人发明口服OSU-03012按捺HMS-97神经鞘移植瘤的生长达55%。

然而，假如咱们以为OSU-03012只可以或许按捺多种肿瘤生长，那咱们感觉没有甚么了不得。然而，事实上，科学家们发明OSU-03012太神奇了，它还可以或许按捺很多病毒以及细菌传染，包孕人们谈之色变的多种耐药性HIV毒株。

OSU-03012 (AR-12) 布局式。

2015年7月，来自美国弗吉尼亚联邦年夜学于一项临床前研究中证明一种被称为GRP78的朋友卵白，多是用在医治人类疾病的一个通用靶标，此中这些疾病包孕脑癌、埃玻拉病毒传染、流感病毒传染、肝炎病毒传染以及超等细菌---如耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）以及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）---传染。一种朋友了卵白的使命就是让酶以及病毒外壳卵白连结它们准确的三维外形。假如一种酶或者外壳卵白具备过错的三维外形，那末这类酶不克不及够一般事情以及这类衣壳卵白就不会成为新病毒的一部门。

经由过程将用在临床测试的OSU-03012 （也被称作AR-12，是一种有用的重组PDK-1按捺剂）以及得到美国FDA核准的磷酸二酯酶-5（phosphodiesterase type 5, PDE5）按捺剂---如靶向朋友卵白GRP78的万艾可（Viagra）以及西力士（Cialis）---结合使用，来靶定GRP78以及相干的卵白，研究职员制止了各类重要病毒于被传染的细胞内的复制，使患上抗生素耐药性细菌易遭到经常使用抗生素的进犯，而且他们还发明脑癌干细胞被这类药物组合杀逝世的证据。

研究职员是哄骗多种脑癌干细胞类型、流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、大小胞病毒、腺病毒、柯萨奇病毒、基孔肯雅病病毒、埃玻拉病毒、肝炎病毒、年夜肠杆菌、MRSA、MRSE以及淋球菌开展研究时得到了这些数据。

研究职员还证明AR-12有用地按捺狂犬病病毒、基孔肯雅病毒、麻疹病毒、风疹病毒、呼吸道合胞病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒（Lassa virus）、大小胞病毒、柯萨奇病毒、腺病毒、登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病病毒以及肠道病毒71型的复制威力。

研究职员发明，这类药物组合，可经由过程降低靶细胞外貌的病毒受体表达以及制止被传染的细胞中的病毒复制，降低它们的感染性。这类组合可以或许降低埃玻拉病毒、马尔堡病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒以及丙型肝炎病毒以及拉沙病毒的病毒受体表达。于癌细胞中，该药物组合也可以降低癌基因受体的表达。

于细菌中，该药物组合可以或许降低朋友卵白GRP78等效物（于细菌中，被称作Dna K）表达，而且引诱泛耐抗生素的年夜肠杆菌、MRSE、MRSA以及奈瑟氏淋球菌细胞灭亡。

而于最新的的一项研究中，来自美国、Australia、阿根廷以及西班牙的研究职员具体地描写了OSU-03012的抗病毒威力。OSU-03012（AR-12）是一种今朝于临床实验顶用在医治某些癌症的药物。当前的这项新研究证明于试验室细胞造就物以及植物模子中，AR-12有用地抵挡一系列病毒，包孕多种耐药性HIV毒株、埃玻拉病毒、流感病毒、腮腺炎病毒以及麻疹病毒。相干研究成果将揭晓于2016年10月那期Journal of Cell Physiology期刊上，论文标题为 AR-12 Inhibits Multiple Chaperones Concomitant With Stimulating Autophagosome Formation Collectively Preventing Virus Replication 。

研究职员声称有须要开展新的临床实验来证实AR-12可作为一种抗病毒药物使用。

论文通讯作者、美国弗吉尼亚联邦年夜学医学院生物化学与份子生物学系传授Paul Dent玻士说， 基本上，咱们彻底展现出这类药物怎样阐扬作用以及它为什么可以或许制止云云多差别类型的病毒。

于已往25年以来，许多科学家们已经证明GRP78是险些每一种致病性病毒的复制所必不成少的。这项新的研究验证了以及拓展这些早前的发明。

一种病毒想要乐成地复制以及接受一个细胞，两种工作必需要发生：这类病毒必需可以或许孕育发生掩护性的卵白衣壳以便孕育发生新的病毒颗粒，并且它也必需挟制细胞旌旗灯号甚至在细胞不知道它正遭遇应激。当细胞遭遇应激时，它可以或许于新的病毒颗粒造成以前，致使细胞发生一种被称作自噬的历程。

研究职员留意到AR-12当与某些药物组合使历时，可以或许经由过程按捺GRP78等朋友卵白制止这类这两种历程。当朋友卵白遭到按捺时，细胞发送遇险旌旗灯号，自噬最先发生。细胞最先加工受损的具备不准确的三维外形的病毒衣壳卵白，终极吞食失这类衣壳卵白。这�����APP就制止病毒接受细胞。

于这项新的研究中，研究职员留意到AR-12靶向多种朋友卵白，而不仅是GRP78。

Dent说， 现实景象是存于两个年夜的朋友卵白家族。一个是HSP90家族，另外一个是HSP70家族。经证明，AR-12药物可以或许制止这类朋友卵白家族的功效。

对于一些病毒---如胡宁病毒（Jun n virus）以及阿根廷出血热病毒---而言，HSP90以及HSP70要比朋友卵白GRP78于孕育发生新的病毒颗粒中阐扬着越发主要的作用。

于植物模子中，AR12让存活期增长一倍，按捺另外一种出血热病毒致使的肝脏毁伤，有用地掩护细胞免受埃玻拉病毒传染，并且比任何一种已经被核准的抗病毒试剂越发有用地按捺耐药性HIV毒株。

最惹人存眷的一项发明是AR-12按捺多种耐药性HIV-1以及HIV-2毒株的复制。Dent预测将AR-12插手到当前的卵白质酶按捺物混淆物中将不只会越发有用地节制这类疾病，并且于持久而言，病人也可能可以或许潜于地降低他们服用的卵白酶按捺剂剂量，这是由于卵白酶按捺剂要比AR-12孕育发生更多的副作用。（生物谷 Bioon.com）

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参考资料：

【1】From the Cyclooxygenase-2 Inhibitor Celecoxib to a Novel Class of 3-Phosphoinositide-Dependent Protein Kinase-1 Inhibitors

Jiuxiang Zhu et al. Cancer Research, doi:10.1158/0008-5472.CAN-03-4063

【2】OSU-03012 Promotes Caspase-Independent but PERK-, Cathepsin B-, BID-, and AIF-Dependent Killing of Transformed Cells

Adly Yacoub et al. Molecular Pharmacology, doi: 10.1124/mol.106.025007

【3】2-Amino-N-{4-[5-(2-phenanthrenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]-phenyl} Acetamide (OSU-03012), a Celecoxib Derivative, Directly Targets p21-Activated Kinase

Leonardo M. Porchia et al. Molecular Pharmacology, doi:10.1124/mol.107.037556

【4】OSU-03012, a Novel Celecoxib Derivative, Induces Reactive Oxygen Species Related Autophagy in Hepatocellular Carcinoma

Ming Gao et al. Cancer Research, doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-1642

【5】The phosphoinositide-dependent kinase-1 inhibitor 2-amino-N-[4-[5-(2-phenanthrenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]phenyl]-acetamide (OSU-03012) prevents Y-box binding protein-1 from inducing epidermal growth factor receptor

Molecular Pharmacology, doi:10.1124/mol.107.036111

【6】Growth inhibitory and anti-tumour activities of OSU-03012, a novel PDK-1 inhibitor, on vestibular schwannoma and malignant schwannoma cells

European Journal of Cancer, doi:10.1016/j.ejca.2009.03.013

【7】GRP78/BiP/HSPA5/Dna K is a universal therapeutic target for human disease

Journal of Cellular Physiology, doi:10.1002/jcp.24919

【8】AR-12 Inhibits Multiple Chaperones Concomitant With Stimulating Autophagosome Formation Collectively Preventing Virus Replication

Journal of Cellular Physiology, doi:10.1002/jcp.25431

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