《浙江省新型冠状病毒传染临床用药提议》发布！

浙江省病院药事治理质控中央构造药学专家、临床专家举行论证，以临床问题为起点，基在今朝循证医学证据及临床实践，联合抗病毒医治药物的药学特征，造成并发布《浙江省新型冠状病毒传染临床用药提议》。

作者： 浙江药事质控中央 来历： 康健界 2023-01-18 15:21:49

基在疫情防控政策调解后我省于新型冠状病毒传染临床救治中常见的药物医治问题，浙江省病院药事治理质控中央构造药学专家、临床专家举行论证，以临床问题为起点，基在今朝循证医学证据及临床实践，联合抗病毒医治药物的药学特征，造成并发布《浙江省新型冠状病毒传染临床用药提议》（第一期），本期重要存眷海内现有口服抗新冠病毒药物（奈玛特韦片/利托那韦片组合包装、莫诺拉韦胶囊、阿兹夫定片）的临床运用问题，鞭策新冠抗病毒药物于临床的精准运用，有用保障各种患者的用药保险，晋升药物医治程度。

思量到新发临床问题的呈现、临床证据更新和海内药物的可及性等，本提议将按期动态更新。

浙江省新型冠状病毒传染

临床用药提议

2023/01/09

1、奈玛特韦片/利托那韦片组合包装的临床问题及药学提议

临床问题一

新型冠状病毒传染确诊跨越5天，是否还需启用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装抗病毒医治？

保举定见：

（1）对于在轻型/中型患者，病发＞5d，于药物可及性受限的环境下，准则上不保举使用。

（2）对于在重型/危重型患者，病发 5d但新冠病毒核酸ct值 30者，运用抗病毒药物仍可能有必然获益。

保举依据：

奈玛特韦片/利托那韦片组合包装今朝于我国属在附前提核准，作用机制为按捺病毒复制，而非间接杀灭病毒。仿单提议于新型冠状病毒传染确诊或者呈现症状后5天内尽快服用本品，持续服用5天。新冠病毒传染的第1-5天属在病毒倏地复制期，以是需要于前5天内服用，越早效果越好。

对于在重症（包孕重型及危重型）患者，核酸ct＜30提醒体内病毒载量较高，病发跨越5天，仍可测验考试使用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装，以降低灭亡率。

临床问题二

已经于专心血管疾病医治药物的患者，可否同时服用奈玛特韦片/利托那韦片组合包装？

保举定见：

保举依据：

利托那韦对于几种细胞色素P450亚型具备高度亲以及力，可按捺CYP3A4以及CYP2D6，引诱CYP2C9；同时对于P-糖卵白也具备必然的按捺作用。当奈玛特韦/利托那韦与经由过程这些路子代谢的药物联历时，会影响其疗效或者增长不良反映的发生危害。

抗心律变态药物中的胺碘酮、决奈达隆以及奎尼丁均由CYP3A4代谢，普罗帕酮被CYP2D6代谢。利托那韦与这些药物联历时可增长药物的血药浓度，增长心律变态的危害，以至危及生命，是以临床上克制联用。亲脂类他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、年夜部门CCB类降压药物和伊伐布雷定重要经由CYP3A4代谢，与奈玛特韦/利托那韦片联用可能会致使药物的血药浓度升高，增长不良反映的危害。部门ARB类药物（厄贝沙坦、氯沙坦）以及托拉塞米重要由CYP2C9代谢，联历时会孕育发生必然的彼此作用，需增强监测。

由肝脏代谢的β受体停滞剂（美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛）均是CYP2D6底物，但其与利托那韦联历时并未孕育发生具备临床意思的彼此作用；而ACEI类药物重要颠末尿液解除，与奈玛特韦/利托那韦片无较着的彼此作用，可保险使用。

临床问题三

已经使用抗凝/抗血小板药物的患者，联用奈玛特韦/利托那韦是否需要调解用药?

保举定见：

（一）抗凝药物

保举依据：

还没有匹敌凝药物与奈玛特韦/利托那韦结合给药举行研究，利伐沙班于肝脏中部门代谢（经由过程CYP3A四、CYP2J2），于尿液中部门原型消弭（经由过程P-gp以及BCRP），与利托那韦适用使利伐沙班AUC以及Cmax别离增长153%以及53%。是以，应防止同时赐与利伐沙班与奈玛特韦/利托那韦。

阿哌沙班是CYP3A4以及P-gp的底物，艾多沙班与达比加群酯是P-gp底物，结合给药致使出血的危害增长。于ENGAGE AF-TIMI 48（NCT00781391）中显示，艾多沙班剂量削减50%可与其他P-gp按捺剂（不包孕利托�����APP那韦）结合使用。

达比加群酯（75 mg单剂量） 以及奈玛特韦/利托那韦（300/100 mg，bid） 结合给药使达比加群酯Cmax以及AUC别离增长133%以及95%（n=24），剂量调解是基在达比加群酯以及达芦那韦/考比司他的彼此作用，与短时间使用利托那韦相似。

华法林是由差别细胞色素代谢的对于映体的混淆物，此中R-华法林重要经由过程CYP1A2以及CYP3A4代谢，而S-华法林（更有用）由CYP2C9代谢。利托那韦短时间按捺CYP3A4，更可能致使国际尺度化比值（INR）降低，是以需要频仍监测INR。比拟之下，平凡肝素以及低份子肝素不被CYP450酶代谢，可与奈玛特韦/利托那韦配合给药。

（二）抗血小板药物

保举依据：

还没有匹敌血小板药物与奈玛特韦/利托那韦结合给药举行研究，替格瑞洛是间接P2Y12受体按捺剂，与CYP3A4强按捺剂 （如奈玛特韦/利托那韦）适用，会惹起替格瑞洛袒露量年夜幅增长，致使患者出血危害增长，应防止联用。

氯呲格雷是一种前体药物，于体内需经由过程CYP3A四、2B六、2C19以及1A2转化为其活性代谢产品阐扬抗血小板作用，利托那韦为CYP3A4强按捺剂，利托那韦降低氯吡格雷活性代谢物的孕育发生，氯吡格雷AUC削减51%，血小板按捺削减20%。

西洛他唑被CYP3A4以及CYP2C19广泛代谢，并于较小水平上被CYP1A2代谢，利托那韦增长西洛他唑的药理活性，西洛他唑仿单中提议接管强效CYP3A4按捺剂的患者可剂量削减至50 mg bid使用。

临床问题四

COVID-19可惹起高凝状况，于使用奈玛特韦/利托那韦时怎样联用抗凝/抗血小板药物？

保举定见：

保举依据：

COVID-19可惹起高凝状况，住院患者（凡是是静脉，但也多是动脉）血栓栓塞的危害增长。是以，对于在住院患者，除了非存于禁忌，应接管血栓预防，肝素类药物与奈玛特韦/利托那韦不存于潜于彼此作用，抗凝药优选低份子肝素或者平凡肝素（HIT病史等除了外）；若患者除了COVID-19住院外另有抗凝的其他根蒂根基顺应证（如房颤），抗凝药物需改换为肝素类药物，以便于需要时更快地调解医治；若另有抗血小板医治的患者，奈玛特韦/利托那韦与替格瑞洛克制联用，并可能会降低氯吡格雷活性代谢产品浓度，二者需审慎联用，对于在单抗血小板药物医治的，需评估二者联用时期氯吡格雷疗效短暂损失是否可接管，对于在双抗血小板医治，因为血栓危害高，需换用其他抗病毒药物并联用肝素类药物。

临床问题五

正于使用经常使用免疫按捺剂的患者怎样运用奈玛特韦/利托那韦？

保举定见：

（1）对于在使用钙调神经酶按捺剂（CNI）类免疫按捺剂的新冠传染患者，于可以紧密亲密监测免疫按捺剂的血药浓度环境下，可思量选择奈玛特韦/利托那韦。

（2）对于在此彼此作用治理经验短缺和没有血药浓度监测前提，提议思量使用其他抗新冠病毒药物。

（3）于奈玛特韦/利托那韦用药时期，需调解免疫医治药物的剂量（详见用药提议）。于从头启历时，鉴在CYP3A酶恢复的时间存于个别差异，提议于2周内增长血药浓度监测频率，并于此根蒂根基长进行剂量调解。

详细用药提议以下：

保举依据：

利托那韦是CYP3A强效按捺剂，可升高经CYP3A代谢的免疫医治药物的血浆浓度，如环孢素、他克莫司、西罗莫司、甲泼尼龙等。因为环孢素、他克莫司、西罗莫司为窄医治窗药物，这类彼此作用可以惹起免疫按捺剂较着的药物不良反映。一项对于康健自愿者的研究注解，于利托那韦（100 mg逐日一次）的不变浓度下，24小时血药浓度（C24）以及AUC 0-inf别离比不联历时超出跨越15.8倍以及5.8倍。对于他克莫司药代动力学的影响更显著，剂量归一化的他克莫司C24以及AUC 0-inf别离增长了17倍以及57倍。环孢素的半衰期从7h延伸到25h，他克莫司的半衰期从32h延伸至232h。一项利托那韦结合西罗莫司医治HIV患者的研究保举西罗莫司的剂量削减至1/10至1/20。