虎克以后350年，科学家竟然发明“细胞蛇”？

细胞蛇是细胞生物学的新范畴。多学科手腕以及尖端技能将加快咱们对于细胞蛇的体系理解。对于细胞蛇的研究尚处在起步阶段。很多悬而未决同时又意思庞大的问题，预示着细胞蛇的研究将成为一件很是使人高兴的工作。

作者： 年夜康健派编纂来历： 中国IDC圈2016-07-20 10:39:18

人胚肾细胞里的CTPS（绿色）以及IMPDH（红色）两种细胞蛇 （Chang et al.， 2015)。细胞长成一张脱失英国的欧洲舆图。

一、生命是甚么？

于我的办公桌上放着从牛津慈善市肆淘的一本二手书Time line： History of the World，书名的中辞意思是 时间表：世界汗青 。于喝咖啡的时辰，我很喜欢翻阅这本书。作者把世界汗青以时间表的情势简朴列出，看上去震天动地的事于汗青的沉淀下也不外寥寥数笔。该书的第一条就是公元前137亿年宇宙始在年夜爆炸。

约莫46亿年前，太阳地球玉轮接踵降生。

约莫38亿年前，第一个细胞于地球上天生，标记着生命的发源。

1943年2月，理论物理学家薛定谔于爱尔兰都柏林的三一学院做了一场陈诉，主题是： 于活的生物的有限的空间里发生的时空上的事务怎样藉由物理以及化学来注释 。

主题够拗口的，但没吓住来恭维的400个听众。薛定谔于他的演讲中讲到，生命的一个主要特性是秩序。一年后，他按照这场陈诉收拾整顿出书了一本小书，书名叫What Is Life？（《生命是甚么？》）。

这本书吹响了用物理要领研究生命科学的军号。有很多年青的物理学家受此影响转而研究生物学，此中包孕剑桥年夜学的克里克（Francis Crick）。于35岁 高龄 攻读生物学玻士学位时期，克里克与一名美国来的23岁的玻士后沃森(James Watson)相遇。他们于剑桥的老鹰酒吧经常一路喝酒谈天。1953年他们展现了DNA双螺旋布局，标记着份子生物学的纪元。

二、细胞是甚么？

1665年，牛津年夜黉舍友虎克（Robert Hooke）出书了一本书Micrographia（《显微图谱》）。虎克绘画功力了患上，同时他折腾出了一个 玩具 显微镜。虎克拿着他的显微镜，瞥见甚么小工具就拿来看看，然后画下来，并用文字详尽描写。虎克不雅察的工具光怪陆离。好比，他不雅察过针尖，随后写一页纸描写针尖于显微镜下的样子。

他还过细不雅察了茅厕小便池里的结晶，跳蚤以及虱子等。有一次，他喝完葡萄酒，对于着软木塞就是一顿细看。他发明软木塞有许多小室，有些象牢狱的牢房，或者是修道院的卧室。因而他称这些布局为 Cell ，英文里是斗室间的意义，中文翻译成 细胞 。

厥后另外科学家发明动物，植物的构造里都有这些小室，因而提出细胞是生命的基本单元。细胞学说正式确立。

三、细胞器是甚么？

如薛定谔所言，与非生命比拟，生命增长了秩序以及繁杂性。对于在细胞来讲，增长秩序以及繁杂性的一个体式格局是区域化，就是差别的生物历程以及生物份子于细胞里有其怪异的定位以及布局。

也许咱们可以把细胞比方成一所黉舍。咱们知道，黉舍里有教室，办公室，试验室，操场以及宿舍等等功效布局差别的区域。自从虎克发明细胞以来，尤为是于已往200年里，科学家于细胞里发明了差别的区域。咱们把细胞里差别的区域称为细胞器，就似乎是细胞里功效差别的器官。

地球初期呈现的细胞没有细胞核，咱们称之为原核细胞。厥后进化的历程中，有一些细胞呈现细胞核，这些细胞咱们称之为真核细胞。原核生物以及真核生物梗概于30亿年以前就于进化树上分隔了。

1897年意年夜利科学家高尔基于细胞里用银染法发明了多层网状布局。次年这个布局被称为高尔基体。于今后的50年里，学术界始终有人思疑高尔基体是否真实存于，以为高尔基体是细胞受固定液影响的假象。

直到1950年月电子显微镜的运用，许多细胞学家于差别的细胞里发明近似的布局，高尔基体是真正的细胞器才得到遍及认可。于已往一百多年中，对于在高尔基体研究让咱们知道这是一个很是主要的细胞器 。

另外一个细胞器履历颇为盘曲。纤毛，100多年前被发明。厥后许多细胞里都发明有纤毛。可是绝年夜大都人以为纤毛没有甚么用。由于各人始终找不到纤毛简直切功效，许多研究纤毛的科学家没有饭吃，转行做其他研究。于低潮的时辰，很少的几个试验室仍旧对峙做下去。

近来二十年有了起色。此刻各人知道身体中险些每一个细胞都有纤毛。纤毛是旌旗灯号转导的中央。发育时期纤毛的动弹决议了咱们身体内脏的摆布不合错误称。纤毛功效变态会致使疾病。纤毛成为细胞生物学的一个热点标的目的。

线粒体从被发明迄今都是细胞生物学范畴的明星，常青树，不倒翁。线粒体被称为细胞的能量工场。出产作为能量载体的一种核苷酸ATP（三磷酸腺苷），是线粒体的一个主要功效。

你的每个动作城市耗损ATP。你从饮食中得到养分。养分会经由过程线粒体里的ATP合成酶出产ATP。ATP除了了作为许多代谢反映的能量载体以外，也是合成核酸RNA以及DNA的主要整机。合成RNA的四年夜基本核苷酸别离是ATP， CTP（三磷酸胞苷），UTP（三磷酸尿苷）以及GTP（三磷酸鸟苷）。

于植物细胞，ATP合成酶重要定位于线粒体里。于动物细胞，ATP合成酶除了于线粒体里以外，也定位于叶绿体里。近60年以来对于在合成其他三种核苷酸起要害作用的代谢酶也得到很深切的生物化学研究。

CTP合成酶（CTPS）以UTP为底物出产CTP。CTP合成的要害酶是由肌苷一磷酸脱氢酶（IMPDH）。只管对于CTPS以及IMPDH的生物化学研究十分清楚，已往几十年以来咱们对于在它们于细胞中的定位其实不清晰。

四、细胞蛇是蛇吗？

已往几年里我做了几十场学术陈诉�����APP，许多是关在细胞蛇的陈诉。礼拜天清晨于电梯里偶遇一个研究生。他问我， 教员，您是研究蛇的吗？

2010年的炎天，三组科学家自力报导了CTPS于果蝇，细菌以及芽殖酵母中能造成纤维状布局 。一年后， CTPS的这类造成纤维的特色于人类细胞中获得证明。

这类纤维状布局由于其外形以及蛇近似，我称之为Cytoophidium。这个词是希腊语 cyto （细胞）以及 ophidium （蛇）两个词组合起来的，以是中间有两个 o 。 Cytoophidium 是单数，它的复数情势是 Cytoophidia 。仔细一点的读者可能会发明， Cytoophidium 这个单词中可以找到C，T，P三个字母。

这是偶合吗？

此刻可以回覆电梯口那位同窗了， 同窗，我不是研究蛇的，我是研究细胞蛇的 。细胞蛇不是蛇，它是细胞里形态近似蛇，含有CTPS或者其他代谢酶的一种布局。

五、细胞蛇是如何被发明的？

2007年8月，我从美国跨过年夜西洋来到英国，于牛津年夜学组建试验室，做玻士生导师。由于某种缘故原由，我接办了转来的三个玻士生。此中一名学生另有一年应该卒业。我觉得学生的试验数据仍旧不敷，感觉应该帮忙她。因而我亲手做试验，但愿加速学生课题的进度。

咱们对于果蝇生殖细胞里的两种球形布局比力有乐趣，想知道两者功效上的瓜葛。这两种球形布局别离称为U body （U小体）以及P body （P小体）。U是球形。P近乎球形，有时不很法则。

咱们最初的起劲集中在一个翻译肇始复合物的联合卵白，该卵白的名字叫Cup（杯子）。由于假如该基因突变了，果蝇的卵泡会变形，象杯子同样。

Cup卵白正常用作P小体的标志物。我使用来自差别来历的4个抗Cup 卵白的抗体做免疫染色。此中3个如我预期，染出P小体。可是第四个抗体除了了染出P小体以外，还染出了一种神秘的丝状布局。这类布局于果蝇的照顾护士细胞，卵母细胞以及卵泡细胞都有。

这是一个很不测的不雅察成果。

因为不想让学生的课题担任危害，我决议亲自跟班这个偶尔不雅察。我猜度这些丝状布局是纤毛。接下来两年里，我做了差别试验试图证明这个猜度。可是证据始终不克不及让人信服。

到了2009年，我的猜度被试验证明是错的。这些布局不是纤毛。既然不是纤毛，我感觉有须要给它们取个名字。由于它们的丝状蛇形情势，我将这些新奇布局称作Cytoophidium（细胞蛇）。

我所不雅察的细胞蛇与两株绿色荧光卵白（GFP）标志的CTPS卵白的漫衍很像 。颠末试验，我发明标志细胞蛇的抗体以及标志CTPS的GFP定位吻合。

为了确保满有把握，我用三个特同性地辨认CTPS卵白差别区域的抗体举行免疫染色。所有成果无一破例，定位吻合。至此，我很必定所不雅察到的细胞蛇里含有CTPS。

我认为细胞蛇是生殖细胞独有的布局，但于用果蝇其他构造细胞举行的试验成果显示，含有CTPS的细胞蛇存于在很多构造，包孕脑，肠，气管，睾丸，附腺，唾液腺以及淋巴腺。此外，于除了果蝇外的其他物种细胞中也可不雅察到细胞蛇。

2010年5月，我揭晓了一篇报导果蝇细胞里的这些不雅察成果的文章。这是 Cytoophidium （细胞蛇）这个词第一次呈现于大众常识区域。

两个月后，CTPS被描写于细菌中造成丝状布局。又过了一个月，揭晓在2010年8月的一篇论文注解，于芽殖酵母卵白质CTPS也能造成丝状布局。

于已往的六十年，科学家已经经对于CTPS卵白的生物化学颠末了深切的研究，于是于2010年炎天自力揭晓的这三篇论文对于研究CTPS的科学家来说既是出人不测，又长短同平常的 CTPS份子可以造成细胞蛇如许一个丝状布局。

随后，我的试验室以及另外一个试验室又别离证明CTPS也能够于人类细胞造成细胞蛇。咱们进而发明裂殖酵母里细胞蛇的存于。于人、小鼠以及酵母菌细胞里，细胞质以及细胞核里咱们均发明有细胞蛇。

是以，细胞蛇代表了一种新发明的，于原核细胞以及真核细胞里遍及存于的，进化上高度守旧的细胞布局。

六、细胞蛇是细胞器吗？

按字面意义，细胞器是指 细胞的器官 。于细胞里的怪异并且广泛存于的布局，应该都属在细胞器的领域。

界说一个布局为细胞蛇必需满意三个尺度。 起首，它是丝状布局（相对于在球形布局如P小体，U小体）。第二，该布局凡是含有代谢酶（有别在经典细胞骨架的微管，微丝以及中间丝）。第三，该布局缺少膜（差别在有膜的细胞器如线粒体，内质网，高尔基体以及纤毛）。

这个界说满意了界说细胞蛇为细胞器怪异性方面的要求。以前咱们说过， 细胞蛇于原核细胞以及真核细胞里遍及存于的，进化上高度守旧。

汗青上因为电子显微镜下轻易鉴别有膜的细胞布局，人们已往经常以为细胞器必需有膜包裹。好比线粒体，细胞核，纤毛，溶酶体等。

跟着细胞生物学技能的提高，细胞内没有膜的布局逐渐被发明。好比咱们以前感乐趣的于细胞质的U小体以及P小体，另有细胞核里的柯哈小体（Cajal body）以及组卵白基因位点小体（histone locus body），都是无膜的布局。细胞蛇也没有膜包裹。正常来说，咱们以为这些布局是新类型的无膜细胞器，与传统意思的被膜包裹的细胞器差别。根据这个界说，细胞蛇是一种无膜细胞器。

七、为何会有细胞蛇？

坦率地讲，我不知道谜底。咱们正于摸索这个问题。几个特色需要思量。起首，细胞蛇的造成是一个很是陈旧的征象。细菌以及人类细胞的先人于进化树上30亿年前就已经经分散，但他们的CTPS份子都能造成细胞蛇。

其次，细胞蛇广泛存于在差别细胞里。是以，细胞蛇可能介入到细胞构造功效的一些基本机制中。

第三，细胞蛇于原核与真核细胞中的遍及存于注解， CTPS造成的细胞蛇并无于进化的压力下被丢弃。这注解细胞蛇对于在一个生物体的孳生以及存活是有利的。

八、为何要研究细胞蛇？

含CTPS纤维状布局于差别物种中遍及存于注解，细胞蛇的造成可能具备极为主要的生物学功效，并可能介入到细胞出产CTP以及其他核苷酸的配合治理计谋中。极其主要的是，与经典的细胞器近似，细胞蛇的调控变态会与人类疾病有联系关系。

2014年几个研究组对于细胞蛇或者近似的布局对于在代谢调控的作用以及机制做出了具体研究。这四个研究均以为CTPS聚合造成蛇形布局可以倏地让酶活性降低。近来的研究也注解，细胞蛇是动态的布局，与代谢状况以及情况前提有关 (Shen et al.， 2016)。

GTP合成的限速反映由IMPDH催化。有趣的是，IMPDH造成丝状布局，很是近似含CTPS的细胞蛇。进一步研究注解这两种细胞蛇彼此自力又互相作用。

近来的研究注解，愈来愈多的代谢酶可以于特定前提下造成细胞蛇或者同类布局。对于4159个芽殖酵母卵白举行筛选，咱们找到至少23个卵白可以造成近似在细胞蛇的纤维状布局，与以前的一个稍小范围的研究吻合。

这些具备造成纤维状布局的卵白年夜可能是代谢酶，它们集中于与翻译肇始，葡萄糖以及氮代谢相干的几个通路上。

遗传学报（JGG）2016年6月封面，显示芽殖酵母中 细胞蛇布局 卵白之间的彼此瓜葛

1978年，威廉姆斯以及他的同事发明，于肝癌中CTPS活性升高。随后的研究注解，CTP程度掉控以及增长CTPS活性是很多种癌症（例如白血病，肝细胞瘤以及结肠癌）的一个特性。咱们正试图摸索细胞蛇拆卸以及癌症发生的瓜葛。CTPS1对于淋巴细胞增殖很是要害。此外，CTPS对于在生殖以及年夜脑发育很主要。

近来咱们于果蝇中的研究显示，原癌基因Myc以及CTPS彼此影响，一方面Myc调控CTPS拆卸成细胞蛇，另外一方面CTPS影响Myc介导的对于细胞巨细的节制。CTPS拆卸成细胞蛇也受非受体酪氨酸激酶Ack以及E3泛素毗连酶Cbl的调控。

CTPS也始终是药物开发中针对于病毒性疾病以及寄生虫病（例如非洲昏睡病，疟疾以及传染性掉明）的有吸引力的靶标。 CTPS拆卸成细胞蛇的特征也许可以思量运用在医治病毒传染或者抗寄生虫靶向药物的设计。

细胞蛇是细胞生物学的新范畴。多学科手腕以及尖端技能将加快咱们对于细胞蛇的体系理解。对于细胞蛇的研究尚处在起步阶段。很多悬而未决同时又意思庞大的问题，预示着细胞蛇的研究将成为一件很是使人高兴的工作。

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